O primeiro game da franquia, originário da versão de Adobe Flash. The Binding of Isaac é um jogo roguelike no qual você controla Isaac, um jovem que está completamente nu e preso em algo que parece uma caverna. Sua principal arma são as lágrimas da pobre criança, que deve enfrentar diversas criaturas a cada andar que descemos. Durante o decorrer do jogo, podemos encontrar diversos itens para melhorar nos ajudar, como pílulas que melhoram algum atributo ou simplesmente pioram nossas condições, mascotes para nos ajudar no combate, cartas de tarot com efeitos diversos e muitas outras coisas, são mais de 100 itens no total (contando com os da DLC). Os inimigos que encontramos a cada sala são variados também, podendo ser moscas simples à moscas que disparam, perseguidores e corpos sem cabeça que pulam ou lançam coisas que causam dano. Cada criatura tem suas características específicas e podem ter versões especiais, estas mais resistentes e que causam um maior dano. Com os chefões não são diferentes, o jogador deve se adaptar a forma de jogo de cada um. A história em si de The Binding of Isaac não é algo muito complexo, é simples mas ao me ver se encaixa bem ao jogo. O jogo em si possui vários elementos e referências bíblicas, como os seus personagens (Judas, Cain e Madalena).
Além do conteúdo base, o game também consta com uma DLC chamada The Wrath of the Lamb que adiciona ainda mais conteúdo. Esse conteúdo adicional aumenta bastante a experiência com esse jogo, pois adiciona novas fases, itens, inimigos e um novo personagem (Sansão), além de aumentar a dificuldade. Ele também complementa com um modo Hardcore que pode ser ativado e desafios (as famosas "challenges"). Então é isso, The Binding of Isaac é um jogo simples porém bastante divertido e, muitas vezes, estressante para conseguir dominar.